刘表身患顽疾，本就不久于人世，又加上爱妻被人毒死，刘表更加心力憔悴，一病不起，虽医者尽力医治，但刘表还是于五月病逝。
刘表死前留下遗嘱，立刘琦为嗣，领荆州牧，刘表还将刘备招至榻前，托以荆州大事，刘备答应刘表，必定尽心辅助刘琦。
刘琦拜刘备为义父，刘备领兵镇守新野，以待曹军。
七月，曹操整装完毕，兴兵五十万众，来犯荆州。
诸葛亮知曹军不可抵挡，便设下空城计，诱使敌将曹仁入新野城，待时机一到，引燃城中火油之物，新野火势大作，曹仁军死伤无数。
曹仁率残兵出城，又遇赵云拦截，厮杀一场，曹仁军只剩数千，曹仁领兵趟白河而过，却不料再次中计，关羽在上游令兵士撤去堵水的沙袋，洪水直冲而下，曹仁军淹死者不计其数。
曹仁拼命冲杀出去，领残兵败归，新野之战，刘备大获全胜。
刘备领兵至樊城，但樊城孤城一座，并不可守，于是诸葛亮建议退守襄阳。
刘备向刘琦求救，刘琦立即派兵支援，并派韩玄、张允、黄忠、文聘、魏延等将同往，刘备携新野、樊城之民渡江，转战襄阳。
曹操大军逼至襄阳，与荆州的主力在襄阳交战。
曹操虽在兵力上占据优势，但襄阳所驻扎的全是荆州精兵，猛将如云，因此曹操攻打荆州异常吃力。
双方都损兵折将，其惨烈程度，不亚于官渡之战。
曹操调兵遣将，却始终无法攻破襄阳，贾诩建议曹操以霹雳车攻城，曹操采纳其计，霹雳车投巨石落入襄阳城中，城中顿时哀声遍野。
诸葛亮不甘示弱，造连弩，能十箭齐发，致使曹军死伤无数。
双方僵持不下，一月之中，曹军每日攻城，城下尸体堆积如山，曹军与襄阳守军皆死伤无数。
曹操令人传话，若襄阳死守不降，待城破之日，必将屠城三日。
于是襄阳城内，人心惶惶，众将意见分歧极大。
诸葛亮谓刘备道：“主公，刘琦公子在军中威望甚浅，将士不甘心为其效死命，今军心不稳，望主公早作打算。”
刘备道：“备受刘景升大恩，怎能临阵脱逃？”
诸葛亮又道：“主公是荆州最后所望，若是死于此处，只怕荆州再难回天。”
诸葛亮苦劝，刘备这才无奈收拾自己部众，连夜撤离，刘备走后，张允、韩玄率众开城投降，曹操得以进驻襄阳。
文聘不肯降曹，曹操亲往拜见，文聘感曹操诚意，乃降。
刘备保住有生力量，再加上黄忠、魏延等将主动来投，襄阳之战，得失相抵。
刘备率众败逃至荆州，刘琦亲往接见，刘琦知襄阳已归曹操，连连摇头，忙集中最后兵力于南郡，与曹操殊死一搏。
九月，曹操攻南郡。
刘琦开仓放粮，军民奋力抗曹，曹军遇难以想象之抵抗。
刘备、刘琦已无退路，南郡守得固若金汤，曹军连日攻城，皆无功而返。
曹操大怒，下令三军，谁若率先攻入南郡，便可封侯，又传令，南郡城破之时，屠城三日，军士们可任意在城中抢掠。
曹军大振，攻城之势愈加猛烈。
南郡守军也不甘示弱，奋力抵抗，双方军力折损无数，南郡城内城外，到处都是尸体，而双方均无从收拾，以至于尸体腐烂，臭味弥漫。
两军比消耗，南郡守军断然耗不过曹军，随着战事日久，南郡守军渐渐不支。
曹操手下诸将勇猛无比，军力源源不断，诸葛亮纵有奇计，也力不从心。
刘琦、刘备见大势已去，迫不得已弃城而逃。
曹操入南郡，下令屠城，三日之后，才重新整军。
襄阳、南郡之战，曹操虽得了两座重要城池，但却付出了惨痛的代价，军队死伤过十万，且将士力竭，再难持续。
于是曹操下令三军在南郡休整。
刘琦、刘备逃至江夏，才稳定下来，所率部众不足一万。
若曹操再兴兵来犯，将无以抵挡，诸葛亮建议刘琦向东吴求救，但由于杨林的关系，刘琦对东吴心有余悸，于是犹豫不决。
后经众人苦苦建议，刘琦才派使者前往，使者是刘琦亲信之人，但使者前往柴桑，却无功而返。
使者带话过来，说刘琦并不诚心，为表诚意，要将黄祖的首级送来。
刘琦大怒，黄祖是刘表旧部，镇守江夏，从无二心，谁料东吴竟苦苦相逼。
诸葛亮道：“东吴有恃无恐，知我方必定求救，令斩黄祖，是为报先父之仇，也是为了向我方立威。”
虽刘琦不愿意，但形势所逼，为求东吴援助，刘琦迫不得已斩黄祖，并将黄祖的首级派使者送去柴桑。(p：//.）。
但是使者至柴桑，却依旧没有带来好消息。
使者带话过来，说刘琦虽然斩黄祖为孙坚报仇，但依旧心不诚，为表心诚，请遣一位人质过来。
刘琦又问使者，东吴指定的人质是谁？
使者道：“东吴主公孙仁说，人质非卧龙先生不可。”
东吴狮子大开口，刘琦、刘备皆感愤怒，都有意不向东吴求救，但事已至此，曹操大军随时可能攻到，若再无援军，只怕荆州基业拱手让人。
诸葛亮道：“东吴之主虽是女流之辈，但其阴险狡诈，不亚于曹操，东吴以形势相逼，知我方不可不从，于是漫天要价，亮不才，承蒙主公大恩，今日愿亲往柴桑为人质，以己身换取东吴援