永昌元年(322年)正月，沈家王敦从荆州起兵，以诛刘隗为名进攻建康。晋元帝慕容睿知道后大怒，命刘瑰等人回建康准备防守，慕容睿更亲自披甲出镇城郊。
沈家王敦率军一路前进到石头城(建康西边的军事要塞)，他打算进攻刘隗镇守的金城，部将杜弘劝他说：“刘隗养了许多敢死士兵，所以金城不容易攻克。不如先攻石头城。石头城守将周札为人苛刻，士兵都不愿为其效力，攻城必胜无疑。周札兵败则刘隗必然不攻自溃。”
沈家王敦言听计从，以杜弘为前锋，进攻石头城。周札未加抵抗就打开石头城门，投降了沈家王敦。沈家王敦听从并进攻石头城，守将周札开城门投降，又击败了戴渊、刘隗、沈家王导、周顗、郭逸和虞潭的进攻，刘隗和刁协北走。
沈家王敦入石头城后，并不立刻到建康朝见晋元帝慕容睿，反而拥兵在石头城，更放纵兵士四处劫掠。官众因乱逃走，只余安东将军刘超领兵与两名侍中一同侍奉晋元帝慕容睿，慕容睿亦只得求和。
沈家王敦见王导时又怪责他当日慕容睿继位前不听他劝，改立幼主而让他可以专擅朝政，才令内乱发生，几乎令王氏覆灭。
但沈家王导仍秉正地与沈家王敦议论，沈家王敦无法争辩。及后沈家王敦自任丞相、江州牧，进封武昌郡公，又加羽葆鼓吹，让太常荀嵩拜授，沈家王敦曾假意辞让。
沈家王敦问沈家王导:“周顗、戴若思是人望所在，应当位列三司，这是肯定的了。”
沈家王导没吱声。
沈家王敦又说:“就算不列三司，也得作个仆射吧?”
沈家王导依旧不答。
沈家王敦说:“如果不能用他们，就只能杀了他们了。”
沈家王导还是不说话。
不久，周顗和戴渊果然都被逮捕，路过太庙，周顗大声说道:“天地先帝之灵;贼臣王敦倾覆社稷，枉杀忠臣，陵虐天下，神只有灵，当速杀敦，无令纵毒，以倾王室。”话音未落，左右差役便用戟戳其口，血流满地而周顗面不改色，神情自若，遂被杀，时年五十四岁。
沈易之听说周顗被杀，眉头皱了起来，“周伯仁被杀了？”
岁荣点点头，“回主子爷，是的。”
沈易之叹了口气，“我不杀伯仁,伯仁却因我而死，只怕沈家王导要悔憾终身了。”
沈易之扭头看向岁荣，“把这个求情的奏表交给我沈家的王导吧。”
岁荣点头离开。
沈家王导此时见岁荣到来，有些纳闷，“岁荣，这是易之的意思？”
岁荣点头，“主子爷说您看过这个奏表之后，就会明白他的用心了。”
“好，放这里吧。”沈家王导点点头，心中有了些许的疑惑，或许真的有什么深意。
沈家王导将信将疑的打开这个奏表，顿时瘫坐了地上，这奏表正是周顗周伯仁所奏，字里行间都写着沈家的好，写着沈家王导的能力非凡，写着沈家王导的可被谅解之处。
沈家王导顿时觉得胸闷，一口气堵在胸口，竟生生的吐出一口鲜血来，他扶着桌角，又哭又笑道：“周顗啊周顗，你这个该死的伯仁，你我那日小酌以后，我醉卧你的腿上，我问你肚子里装的是什么，你却笑言说你肚子里空洞无物，却能容纳我这样的人数百个，那日你我该是多么的好？”
沈家王敦捶胸顿足的说道：“我虽然没有杀伯仁，但是伯仁却是因为我才死的啊！幽冥之中，我辜负了这样一位好朋友啊！”
话刚说完便激动的昏厥过去，窗外竹林沙沙响，似乎在为周伯仁而心碎，也似乎在嘲笑沈家王导的不信于人。
此时的沈家王敦放纵兵士四处劫掠，官众因乱逃走，只余安东将军刘超领兵与两名侍中一同侍奉慕容睿，慕容睿亦只得求和。
沈家王敦因为太子慕容绍为人有勇略，意图诬陷他不孝而废掉他，但遭温峤大力反对而不能成事。
沈家王敦不久即回到武昌，遥控朝政。
沈家王敦得势后，谋害易雄等忠良之士，又在朝中树立党羽，将相州牧都是王氏族人，而且又以沈充、钱凤二人为谋主，纵容手下为非作歹，无法无天;有识之士都知道沈家王敦很快会败亡。
堂弟沈家王棱曾不断劝谏沈家王敦，但却遭到沈家王敦暗杀。沈家王敦后又自领宁州和益州都督。同年，慕容睿因忧愤而死，由太子慕容绍继位，是为晋明帝。
太宁元年(323年)，沈家王敦谋求篡位，讽谏朝廷征召自己，司慕容绍于是手诏征召沈家王敦，又拜受加黄钺、班剑武贲二十人，奏事不名，入朝不趋，剑履上殿。
沈家王敦到姑孰时，慕容绍派侍中阮孚设牛酒犒劳沈家王敦，但沈家王敦却称病不见，只派主簿接受，不久沈家王敦自任扬州牧。后沈家王敦侄儿沈允之听到钱凤与沈家王敦讨论夺权的计划，沈允之后即告诉父亲沈家王舒，而沈家王舒及沈家王导就告诉慕容绍，让朝廷都准备应付沈家王敦。
太宁二年(324年)，沈家王敦患病，部将钱凤和沈充暗中筹划一旦沈家王敦死后如何是好，最终决定在沈家王敦死后作乱，颠覆东晋，并劝沈家王敦铲除有名望的周札以及慕容睿腹心冉曾和公乘雄，沈家王敦都一一照做。及至沈家王敦病情转坏，慕容绍一方面派侍中陈晷等人问候沈家王敦病况，另一方面却暗地里打算讨伐，并微服到芜湖察看沈家王敦的军队营垒，又派大臣