洪武三十一年戊寅閏五月辛卯，建文帝即位。冬十一月，史仲彬以明經除翰林院侍書。先是洪武二十四年，彬應詔執貪，縱官吏廷見高皇帝，條其若干言，俱赴法司論死。高皇帝主政戶部，彬恐錢谷事重，頓首固辭，更訪治道，稱旨，賜酒，撰於廷及鈔四百鋋，驛舟傳歸。建文帝即位，越五月，詔起山林才德士，有司以名聞，適監察御史劉有年上《儀禮》十八篇，並敘彬明經，特詔所在，禮請來京。十一月十八日，陛見，試《四書》，疑一道，欽授翰林院侍書。
建文元年春正月，遣往衡山，告即位也。元旦，上受朝賀畢，謂侍臣曰：“朕奉天地山川之靈以登大寶，政元伊始，將告五嶽神祇。”其命儒臣以往，閣臣擬彬衡山。初六日，陛閱，三月報命。
夏四月，更定官制。疏諫不報，用壽州訓導劉亨言，乃與方孝孺等議，大加更定，彬具疏大略，以安靜法祖為言。會金華樓璉亦上疏，稱引孟莊子之孝，上於樓疏批：“此與昨史仲彬疏同意，此正所謂知其一未知其二者，六卿果可卑於五府耶？祭酒果可任太仆下耶？假令皇祖而在，當必以更定為是。”群臣勿復言。
秋七月，廷斥監察御史尹昌隆為奸黨，因薦魏國公徐輝祖，上嘉納之。時燕藩已稱兵兩月矣，昌隆手疏面奏，勸上讓位守藩，廷臣愕然。彬執笏麾之曰：“天下乃太祖之天下，非皇上所得私授者。一人逆命，遂舉而授之，尤而效之，又何以焉。選得募兵，今日急務，臣竊魏國公徐輝祖，忠義性直，智勇絕人，以當一而燕可平也。昌隆狂言惑世，請速加誅。”上曰：“人臣之義，當以仲彬為正。昌隆素有敢言之氣，其勿為罪。”
二年春三月，疏均江浙賦役，從之。時建文帝正值更制，彬乃上疏曰：“國家有雜正之供，賦役不均，非所以為治。江浙本賦重，而蘇松嘉湖又以籍人沈萬三、史有為、黃旭、紀定准租起稅，此以繩一時之頑，豈得據為定則。乞悉減免，以蘇民困，竊照各處起科，畝不過鬥，即使江南地饒，亦何得倍之，奈有重至石餘者。臣往軍而奏先帝，賦斂太重，蒙旨嘉勞。特以臣本蘇人，而史有為又臣之族屬也，恐坐以私，未敢盡言，幸逢皇上明聖，每事從寬，敢竭愚忠，伏聽采擇。”上詔：“可。”蘇松准各處起科，蘇松人仍官戶部。
夏五月，改彬為徐王府賓輔，仍兼原官。時三王未遣之國，長史以下諸員直宿內閣，參議事宜，多見親幸，故壬午削籍盡焉。
三年春正月，副工部尚書嚴震直督餉山東。閏三月，彬歸報命，轉餉已專責嚴震直矣。副之者曰：“敵情虛實並將士強弱，密偵以報。”閏三月十八日，還朝。見上於文華殿，奏夾河之役非戰之罪也。盛庸智深勇沈，當今將略還為第一。至莊得、張能、楚智、平元斬將搴旗，力戰以死，宜急加恤，典以為風勵。燕王用兵變化不測，用強恃壯，親勍我陣，幸庸結陣甚堅，屹不可動，復以單騎逼營，越宿鳴角，穿營而去，蓋恃勿殺叔父之諭也，軍中眾謂，皇上失之太仁。帝曰：“奈何已有是命，不可返也。”默然者久之，便奏幾密事十二條。帝叱左右曰：“勿洩。”因誦：“君不密，則失臣；臣不密，則失身；幾事不密，則害成”之句。叩首而出。
冬十一月，以省親還鄉，隨賜敕命。自轉餉歸，請告凡四，不許。至是得請，適皇少子以十三日生查京官，歷三年滿者，得一百五十二人。帝親制詞，彬以前二日滿考，皇帝敕曰：“國家建官，文武殊局，中外分曹等，最辨職難兼也。爾徐府賓輔兼翰林院侍書史仲彬，用明經起家，矢盡忠報國，或校書、或轉餉、或密疏、或面陳，文材兼武略俱隆，轉藩與襄帝並茂。朕資啟沃，實用宏多，階爾承德郎，妻沈氏為安人，追厥所自父母，有教育之恩，忠孝本一致之理，爾父居仁從爾階，爾母黃氏從爾妻階，給假歸家，以申寵錫。父母深恩，今已展矣。國家多事，爾毋忘焉。”特敕十八日奉旨發中書謄寫與他。二十一日辭朝，限三月以裡來京。”
四年三月，彬入京，陛見，口授翰林院侍讀。時北兵日迫，詔勤王者分道四出，遂依。限單騎入京，戒其子曰：“而父官秩雖卑，被朝廷恩寵，見幾引避，非所願也。萬一有難，守先帝孝悌力田之諭，以成家保身，毋為我慮。”
夏六月庚申，廷議避難。彬請從方孝孺堅守之策。燕兵渡江，李景隆往，許割地，不許，還報。上愕然無措，群臣慟哭。茹瑺等請幸湖湘，王韋等又請幸江浙，方孝孺謂當堅守京城，以待四方之援。眾議嘩然不決，彬獨以方言為是。婁璉亦言效死，勿去為正，上微首肯，群議乃定。
燕兵薄金川門，監察御史魏冕及彬請誅徐增壽，從之。先是燕兵將薄城下，左都督徐增壽謀降，魏冕廷毆之。至是在左順門語同列曰：“皇上必面縛出降乃可。”魏冕與彬亟請加誅，帝怒甚，下殿手刃之。復請誅李景隆，手詔召來，未至而金川門已獻矣。
大內火起，帝從鬼門遁去，從者二十二人。時六月十三日未時也。帝知金川失守，長吁東西走欲自殺。翰林院編修程濟曰：“不如出亡。”少監跪進曰：“昔高皇升遐時，有篋遺。曰：臨大難，當發，謹收藏。”奉先帝之左群臣齊言急出之。俄而昇一紅篋至，四圍俱固以鐵，二鎖亦灌鐵，帝見而大慟，急命舉火焚內。程濟碎篋得